高血壓是人類最為普遍的基礎疾病之一，也是單一最大的致死因素，高血壓是一個全球性的大問題。全球超過 10 億人患有高血壓，其中我國有2.45億的高血壓患者，藥物治療是目前的主要治療手段，但整體的控制率不高，只有23%；作為非藥物治療高血壓技術，腎動脈消融（Renal Denervation, RDN）一經(jīng)出世便受到廣泛關注，伴隨著各項臨床試驗的開展，RDN研究不斷深入、消融設備及消融方法不斷創(chuàng)新與改進，RDN的降壓療效已得到驗證。

剛剛落下帷幕的長城會上，RDN無疑是一大熱詞，長城會圍繞試驗設計、產(chǎn)品迭代、成功消融標準、患者人群、還有學科發(fā)展開展深入廣泛的探討；而昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED Expansion結(jié)果發(fā)布，無疑是打響了RDN賽道最后一棒的槍聲。

(資料圖片僅供參考)

要知道，這個心血管領域如今的最熱門賽道，不僅有跨國公司領跑，也有國內(nèi)企業(yè)的齊頭并進。誰會是那匹意想不到的黑馬？在多個臨床試驗結(jié)果尚未發(fā)布的情況下，我們不妨看看行業(yè)內(nèi)4家獲得FDA突破設備認定、代表著獨特創(chuàng)新主流技術的企業(yè)的項目注冊進度:

如圖，2020-2021年，F(xiàn)DA陸續(xù)認定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅麗緯葉四家公司的RDN產(chǎn)品為“突破性器械”，其中，“國貨之光”上海魅麗緯葉是唯一一家國產(chǎn)獲得美國FDA突破性器械認證的本土公司。歐洲高血壓學會、美國心臟造影及介入學會均于2021年發(fā)布專家共識聲明，肯定RDN的有效性并且定義了適用的患者人群。

昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授于美國心臟協(xié)會科學會議（AHA）最新科學研究（Late-Breaking Clinical Science）揭曉SPYRAL HTN-ON MED全隊列研究6個月隨訪數(shù)據(jù)。美敦力已成功提交Symplicity Spyral PMA (Premarket Application)供FDA審批。

SPYRAL HTN-ON MED是一個全球多中心、隨機、對照試驗，其目的在于評估Symplicity Spyral RDN系統(tǒng)用于治療未被控制的高血壓的有效性和安全性。該臨床研究共納入了337名未受控制的高血壓患者，入組患者可服用至多三種規(guī)定的降壓藥物，隨機按2：1分為RDN（n=205）與假對照（n=132），隨訪6個月，SPYRAL HTN-ON MED全隊列研究結(jié)果顯示：

● 服用高血壓藥物并且使用Symplicity Spyral腎動脈交感神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)的患者診室收縮壓（OSBP）顯著降低9.9 mmHg（P=0.001），夜間24小時動態(tài)收縮壓（ABPM）顯著降低6.7 mmHg（P=0.01）

● 假手術組患者由于藥物依從性不佳導致更高的藥物負荷，并且隨訪期間受新冠疫情的影響，6個月時RDN組24小時動態(tài)血壓降幅與假手術組相比沒有顯著性差異

圖一：SPYRAL HTN-ON MED全隊列研究6個月隨訪結(jié)果

● 研究達到主要安全性終點，僅0.4%主要不良事件發(fā)生率

● 研究使用勝率分析（Win Ratio），考慮RDN術后24小時動態(tài)血壓降壓效果及藥物負荷差異的復合終點，顯示RDN組勝率是假手術組的1.5倍

● 6個月時RDN組的藥物負荷顯著低于假手術組（2.9 vs. 3.5, p = 0.04）

● RDN組血壓控制在目標范圍內(nèi)的時間（Time in Target Range, TTR）高于假手術組（16.0% vs. 8.5%, p<0.01）

SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授認為，“ON MED研究證實，RDN術后可顯著降低診室血壓，這也是臨床中最常使用的評估方式。RDN術后可降低24小時動態(tài)血壓，但是降壓效果與假手術組相比無顯著性差異。研究中超過80%的患者是在新冠疫情期間進行的隨訪。與疫情前入組的患者相比，疫情期間入組患者的基線24小時動態(tài)血壓具有明顯差異，這可能是由于疫情期間患者的行為和生活方式發(fā)生了改變。更重要的是，與RDN組相比，假手術組患者增加了服藥量，這些因素都有可能弱化RDN組24小時動態(tài)血壓的降壓效果?！?/p>

AHA年會發(fā)布該項研究的結(jié)果后，國內(nèi)的心血管領域的專家對此結(jié)果如何評價？我們采訪了北京大學人民醫(yī)院高血壓首席專家、中國醫(yī)促會高血壓分會會長、北京醫(yī)師協(xié)會高血壓分會主任委員孫寧玲教授與首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院副院長、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會副會長、國家心血管疾病臨床研究中心學術負責人周玉杰教授。

孫寧玲教授

孫寧玲教授認為Spyral ON-MED的結(jié)果整體有效，雖然兩組間的動態(tài)收縮壓未見顯著差異，對該臨床研究結(jié)果仍持樂觀態(tài)度，并對其結(jié)果點評如下：

1、Spyral HTN-ON MED擴展臨床試驗未能達到其主要有效性終點可能與臨床試驗執(zhí)行因素有關：雖然Spyral HTN-ON MED和OFF med的試驗設計在symplicity HTN-3的基礎上做了大量的改進，但在臨床試驗實際操作層面由于Covid-19疫情的影響，以及假手術組用藥明顯增加，使得其主要有效終點未能達到優(yōu)效性檢驗的結(jié)果。

事實上，對此研究的進一步分析認為其原因在于：

1）在擴展隊列期間，更多的RDN病人減少了藥物攝入，而對照組則更多地維持/及增加了藥物攝入。RDN組的藥物負荷是假手術組的十分之一。因而使得假手術組的降壓效果被放大。

2）ABPM的測試環(huán)境在COVID前和COVID后存在一定差異，他們通過實驗數(shù)據(jù)推測COVID在一定程度上改變了人們的行為和生活方式，從而對實驗結(jié)果的一致性造成了潛在影響。

2、在美敦力公司既往開展不同的臨床試驗中， RDN對診室收縮壓絕對降幅表現(xiàn)出一致性，且在臨床試驗的各個階段具有持續(xù)性。因此，RDN術可以顯著且有臨床意義地降低診室血壓。

此外，美敦力多個臨床試驗的長期隨訪結(jié)果也顯示了其產(chǎn)品對于診室收縮壓絕對降幅的持續(xù)性和一致性。

3、值得注意的是HTN-ON MED擴展性研究中，兩組間24小時動態(tài)收縮壓雖然沒有明顯差異，但RDN組夜間動態(tài)血壓顯著低于對照組，有研究顯示夜間血壓與CVD的死亡風險更相關，所以控制夜間血壓可以降低心腦血管疾病風險^[1]。

4、產(chǎn)品的安全性證據(jù)：在HTN-ON MED和HTN- OFFMED研究中同時滿足試驗的主要安全終點和整體增強安全終點。

綜上所述，SPYRAL HTN-ON MED Expansion臨床試驗的結(jié)果表現(xiàn)出RDN對于血壓降低和減少藥物負荷的持續(xù)性和一致性，具有臨床意義，并且RDN手術是安全的。

周玉杰教授

周玉杰教授認為，HTN-ON MEDExpansion試驗最新發(fā)布的顯示：術后6個月時RDN組夜間動態(tài)收縮壓下降6.7mmHg，對照組為3.0mmHg（組間治療差異:-3.7mmHg，p=0.01）；另外，RDN組的診室收縮壓降低9.9mmHg ，對照組為4.9 mmHg（組間治療差異:-4.9 mmHg，p=0.001）。該研究相比SPYRAL HTN-ON MED pilot擴大了樣本量，試驗結(jié)果整體有效?？梢酝ㄟ^整個隊列研究得出強有力的有效證據(jù)，預計遞交FDA可以獲得預期的注冊結(jié)果。

此外，從消融設備方面來說，仍可以進一步優(yōu)化和改進。事實上美敦力已有計劃進行更新和改進，包括導管的設計、消融儀的升級改進以及新的消融能量模式等幾個方面以提高療效。

周教授介紹，RDN的技術和產(chǎn)品發(fā)展應當基于腎動脈解剖結(jié)構(gòu)基礎，來實現(xiàn)技術改良和產(chǎn)品迭代，目前國內(nèi)自主研發(fā)的Netrod六電極網(wǎng)籃狀射頻消融導管也在臨床研究過程中，在產(chǎn)品設計上這款導管可以適應不同血管形態(tài)和直徑，貼壁良好，可實現(xiàn)六電極同步消融，形成連續(xù)能量場，消融效率效果更高；同時，整套系統(tǒng)實現(xiàn)了溫度、功率、阻抗、智能貼壁檢測和消融效果判定，大大減少了術者實操難度，節(jié)約手術時間。這項臨床研究目前正在準備資料遞交NMPA，安貞醫(yī)院作為其主研單位，期待正式研究數(shù)據(jù)公布。

美敦力已經(jīng)正式向FDA遞交了PMA申請。FDA會如何考慮？我們采訪了前FDA器械中心的醫(yī)務官張明東博士。張博士認為，首先，F(xiàn)DA在審批產(chǎn)品時本著患者的獲益應大于風險原則，注重整體的有效性和安全性證據(jù)（”totality of evidence”），并非依賴于某個單獨的臨床試驗結(jié)果。其次，產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學意義和實際臨床意義會分開考慮，并且以臨床意義為主。

美敦力目前已經(jīng)著手推進歐洲高血壓學會專家共識的撰寫，2024年有望將RDN術作為推薦術式納入ESH高血壓管理指南。同時美敦力也正在積極著手商業(yè)布局，與此同時，國內(nèi)的優(yōu)秀企業(yè)也迎頭趕上，期待十多年的RDN研發(fā)之路可以進入快速發(fā)展的軌道，取得更多證據(jù)、造福更多患者。

在行業(yè)內(nèi)4家獲得FDA突破設備認定的企業(yè)中，本土企業(yè)魅麗緯葉摒棄了RDN從心臟電生理消融平移的設計理念，完全根據(jù)腎動脈及周圍交感神經(jīng)分布的解剖與生理特點，開發(fā)了創(chuàng)新性的六電極網(wǎng)籃狀消融導管，有消息稱，魅麗緯葉于今年上半年完成了臨床試驗入組，其研究數(shù)據(jù)即將遞交申請國家局審批。

RDN賽道蓄勢待發(fā)，誰是黑馬？取得注冊證僅僅是拿到一張入場券，誰能給患者帶來最大獲益？如何規(guī)劃市場準入？如何做好商業(yè)布局？各家RDN企業(yè)都將陸續(xù)交出答卷，誰是贏家，讓我們拭目以待。

[1]Yang W-Y, Melgarejo JD, Thijs L, et al. Association of offifice and ambulatory blood pressure with mortality and cardiovascular outcomes. JAMA 2019;322(5):409-420.

關鍵詞：